01

Nature

2024/9/25

1.“Structural basis of archaeal FttA-dependent transcription termination” 

考古菌FttA依赖的转录终止的结构基础

核糖核酸酶FttA（也称为aCPSF和aCPSF1）在古菌中介导因子依赖的转录终止。

来自中国科学院上海免疫与感染研究所王程远研究组、美国罗格斯大学Richard Ebright团队及科罗拉多州立大学Thomas Santangelo团队合报道了由FttA、Spt4、Spt5和转录延伸复合物（TEC）组成的Thermococcus kodakarensis转录预终止复合物的结构。该结构显示，FttA与TEC相互作用，使RNA能够直接从TEC的RNA出口通道传递到FttA的催化中心，并通过FttA进行RNA的内切酶切割，随后由FttA进行5′→3′的外切酶切割，同时FttA沿着RNA进行5′→3′的转位，对TEC施加机械力以触发终止。该结构还揭示Spt5在FttA和TEC之间架起桥梁，解释了Spt5如何刺激FttA依赖的终止。研究结果表明了细菌和古菌因子依赖终止之间的功能类比、古菌和真核生物因子依赖终止之间的功能同源性，以及在细菌、古菌和真核生物中因子依赖终止的基本机制相似性。

2024/9/25

2.“Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals” 

设计的内吞诱导蛋白可降解靶标并放大信号

细胞表面受体的内吞作用和溶酶体运输可以通过内源性配体触发。治疗方法如溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）和细胞因子受体靶向嵌合体（KineTACs）利用这一机制，通过将修饰后的天然配体与靶向结合蛋白融合来降解特定蛋白质。尽管这些方法非常有效，但可能受限于与天然配体的竞争，以及化学修饰的需求，这限制了遗传可编码性并使制造过程复杂化。此外，某些受体可能没有天然配体能通过其刺激内吞作用。

来自美国华盛顿大学的David Baker团队描述了内吞作用触发结合蛋白（EndoTags）的计算设计方法，这些方法克服了上述挑战。研究者展示了针对胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）、去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、Sortilin和转铁蛋白受体的EndoTags，并证明将这些标签与可溶性或跨膜靶蛋白结合体融合可以导致溶酶体运输和靶蛋白降解。由于这些受体在不同组织中分布不同，EndoTags的多样性可以实现针对不同组织的降解靶向。将EndoTag与PD-L1抗体融合在小鼠肿瘤模型中显著提高了疗效，与单独使用抗体相比效果更好。EndoTags的模块化和遗传可编码性使得通过AND门控制实现更高特异性的靶向降解成为可能，同时还能够通过工程化细胞局部分泌降解剂。通过促进内吞作用，EndoTag的融合使工程化配体-受体系统的信号传导提高了近100倍。EndoTags在作为靶向降解诱导剂、内吞作用依赖路径的信号激活剂以及靶向抗体-药物和抗体-RNA结合物的细胞摄取诱导剂方面具有显著的治疗潜力。

2024/9/25

3. “The genetic architecture of protein stability” 

蛋白质稳定性的遗传结构

合成一条由100个氨基酸组成的蛋白质（20¹⁰⁰种可能的组合方式）的途径比宇宙中的原子数量还要多。在如此庞大的序列空间中，只有极小部分能够通过实验或计算方法进行研究。深度神经网络正越来越多地用于探索高维序列空间。然而，这些模型极其复杂。

来自西班牙巴塞罗那科学与技术研究所的Ben Lehner和Andre J. Faure团队通过实验对序列空间大于10¹⁰的蛋白质进行取样，表明至少某些蛋白质的遗传结构相当简单，允许在高维序列空间中使用完全可解释的能量模型进行精确的遗传预测。这些模型捕捉了自由能与表型之间的非线性关系，但整体上由加性自由能变化和少量的成对能量耦合作用组成。这些能量耦合稀疏，并与结构接触和主链的空间接近性相关。研究结果表明，蛋白质遗传学实际上既相对简单又易于理解。

2024/9/25

4.“Intragenic DNA inversions expand bacterial coding capacity”  

基因内DNA倒位扩展了细菌的编码能力

起源于单个细菌的细菌群体并非严格克隆，通常包含具有不同表型的亚群。细菌可以通过相变机制产生异质性，这是一种预编程的可逆机制，用于改变群体中的基因表达水平。其中一种被广泛研究的相变类型涉及通过酶介导的特定基因组DNA片段的翻转。这些DNA翻转通常改变启动子的方向，进而开启或关闭相邻编码区的转录。通过这种机制，翻转可以影响适应性、生存能力或群体动态。

来自美国斯坦福大学的Ami S. Bhatt团队描述了PhaVa的开发，这是一个使用长读长数据集识别DNA翻转的计算工具。研究者还鉴定了372个“基因内倒位子”，这是一类全新发现的完全位于基因内部的DNA翻转。基因内倒位子通过在编码区内翻转DNA序列，使一个基因能够编码两个或更多版本的蛋白质，从而增加了编码能力，而不增加基因组的大小。研究者验证了在肠道共生菌脆弱拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）中存在的十个基因内倒位子，并对硫胺素生物合成基因thiC中的一个基因内倒位子进行了实验表征。

02

 Science 

2024/9/26

1.“Structural basis for inositol pyrophosphate gating of the phosphate channel XPR1” 

醇焦磷酸盐对磷酸盐通道XPR1的调控结构基础获解析

细胞内磷酸盐（Pi）的精确调控对于细胞功能至关重要，XPR1是人体中唯一的Pi输出载体。由肌醇焦磷酸（PP-IPs）激活的Pi外排机制一直不清楚。

来自上海交通大学的曹禹以及中国药科大学的于烨团队合作通过冷冻电镜技术解析了XPR1在多种构象下的结构，揭示了Pi输出的跨膜通道以及由PP-IPs双位点激活的模式。经典的结合位点位于SPX结构域的二聚体界面，另一个倾向于PP-IPs的位点位于跨膜结构域和SPX结构域之间。通过结合结构研究和电生理分析，研究者将XPR1表征为由IPs/PP-IPs激活的磷酸盐通道。其跨膜结构域（TMDs）、SPX结构域以及IPs/PP-IPs之间的相互作用协调了其在闭合和开放状态之间的构象转换。

2024/9/26

2. “Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation” 

通过突变RSV F蛋白的一个灵活区域，可以稳定其前融合（prefusion）构象

呼吸道合胞病毒（RSV）融合（F）糖蛋白在前融合（pre-F）构象中具有很强的免疫原性。然而，该蛋白质不稳定，其构象必须被稳定下来，才能在疫苗中有效发挥免疫原的作用。

来自中国生物研究院的Qi Ming Li，Ji Guo Su以及Jing Zhang团队提出了一种诱导突变策略，通过阻止伴随大规模构象重排的局部蛋白质结构变化，来将RSV F蛋白锁定在pre-F状态。研究者生成了一系列突变体并在体外筛选它们形成稳定pre-F的潜力。在动物实验中，使用冷冻电镜确认构象的代表性突变F蛋白能够诱导中和抗体水平及预防RSV引起的肺损伤，其效果与在已获批准的疫苗中使用的DS-Cav1（pre-F构象）相当。

03

 Cell 

2024/9/23 

 1.“Light-induced remodeling of phytochrome B enables signal transduction by phytochrome-interacting factor”  

光诱导的光敏色素B重塑使光敏色素相互作用因子能够进行信号传导

光敏色素B（phyB）和光敏色素相互作用因子（PIFs）构成了植物适应环境光线的关键信号模块。然而，关于phyB的光激活及PIF结合进行信号传导的机制仍然不明确。

来自北京大学现代农学院王继纵与邓兴旺课题组合作报道了光激活的phyB或构成性活性突变体phyBY276H与PIF6复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构，揭示了类似的三聚体结构。光诱导的发色团构象转换驱动了phyB中光敏色素特异性（PHY）结构域内“舌状”标志的构象变化。由此产生的α螺旋PHY舌进一步破坏了黑暗适应状态下的phyB首尾二聚体。这些phyB的结构重塑促进了PIF6的诱导契合识别，从而稳定了激活状态下的phyB的N端延伸域和首对首二聚体。有趣的是，phyB二聚体表现出轻微的不对称性，导致仅结合一个PIF6分子。总体而言，本研究解决了光敏色素研究中一个关键问题，即光诱导的phyB重塑如何实现PIF信号传导。

2024/9/25 

2. “Saturation mutagenesis-reinforced functional assays for disease-related genes”

疾病相关基因的饱和突变强化功能检测

对致病性遗传变异的解释仍然是人类遗传学中的一大挑战。目前，深度突变扫描方法的高成本和复杂性是实现疾病相关基因中变异的全基因组分辨率的障碍。

来自上海交通大学马凯玥与美国耶鲁大学Monkol Lek团队合作，设计了一种框架——饱和诱变强化功能检测（SMuRF），提供了一种简单且成本有效的饱和诱变方法，配合简化的功能检测，增强了对未解变异的解释。将SMuRF应用于神经肌肉疾病基因FKRP和LARGE1，研究者为所有可能的编码单核苷酸变异生成了功能评分，这有助于解决临床上报告的意义不明的变异。SMuRF还展示了其在预测疾病严重性、解析关键结构区域以及为开发计算预测模型提供训练数据集方面的效用。总体而言，本方法以成本效益高的方式提供了疾病基因的变异与功能见解，且可以被标准研究实验室广泛应用。

2024.9.23~2024.9.29

子刊刊登文章

01

Cell Research

本周无

02

Molecular Cell

9.24

“Structural basis of the human transcriptional Mediator regulated by its dissociable kinase module”

人类转录Mediator通过其可解离的激酶模块调控的结构基础

03

 Nature Structural & Molecular Biology

9.23

1）“Structural insights into CXCR4 modulation and oligomerization”

CXCR4调节与寡聚化的结构洞察

9.25

2） “Structural insights into translocation and tailored synthesis of hyaluronan”

透明质酸的转运与定制合成的结构洞察

9.26

3）“Structural features within the NORAD long noncoding RNA underlie efficient repression of Pumilio activity”

NORAD长非编码RNA的结构特征促使其高效抑制Pumilio活性

04

Nature Communications

9.27

1）“CD5L associates with IgM via the J chain”

CD5L通过J链与IgM结合

9.27

2）“Structural basis of ligand recognition and activation of the histamine receptor family”

组胺受体家族的配体识别与激活的结构基础

9.27

3 )“Cryo-EM structure of small-molecule agonist bound delta opioid receptor-Gi complex enables discovery of biased compound”

小分子激动剂结合的冷冻电镜结构揭示δ阿片受体-Gi复合物的偏向性化合物发现

9.27

4）“Molecular architecture of chitin and chitosan-dominated cell walls in zygomycetous fungal pathogens by solid-state NMR”

固态核磁共振揭示接合菌类致病真菌细胞壁中几丁质和壳聚糖的分子结构

9.27

5）“Cryo-EM structure of human class C orphan GPCR GPR179 involved in visual processing”

参与视觉处理的人类C类孤儿G蛋白偶联受体GPR179的冷冻电镜结构

9.27

6）“Structural characterisation of the complete cycle of sliding clamp loading in Escherichia coli”

大肠杆菌滑动夹加载完整循环的结构特征

9.27

7)“Molecular architecture of the mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase complex”

哺乳动物2-氧戊二酸脱氢酶复合物的分子结构

9.27

8）“BRCA2 stabilises RAD51 and DMC1 nucleoprotein filaments through a conserved interaction mode”

BRCA2通过保守的相互作用模式稳定RAD51和DMC1核蛋白丝

05

Science Advances

本周无