01
Nature
本周无
02
Science
2024/9/20
“Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor”
大型库对接筛选鉴定出钙敏感受体的正向变构调节剂
正向变构调节剂（PAM）药物能够增强钙敏感受体（CaSR）的活性，并抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌。然而，这些用于治疗甲状旁腺功能亢进的药物可能会引发低钙血症和心律失常。
为了寻找改良的调节剂，来自美国加州大学的Brian K. Shoichet和Wenhan Chang以及斯坦福大学的Georgios Skiniotis课题组对2.7百万和12亿分子库进行了CaSR结构对接。相比于百万分子库，十亿分子库的对接筛选结果显示出2.7倍更高的命中率，命中分子的效力最高提升至37倍。基于结构的优化产生了纳摩尔级的先导化合物。在离体器官实验中，其中一种PAM的效力比标准治疗药物西那卡塞高出100倍，并且在小鼠中降低了血清PTH水平，而没有引发CaSR药物典型的低钙血症。通过冷冻电镜结构解析发现，这些PAM促进的CaSR构象比现有药物诱导的构象更接近活化状态。
03
Cell
2024/9/16
“Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling”
动态变构驱动自分泌和旁分泌的 TGF-β 信号传导
TGF-β 对发育和免疫至关重要，它以潜在复合物（L-TGF-β）的形式表达，非共价地与其前结构域结合，并通过与 GARP 的共价结合呈现在免疫细胞表面。与整合素 αvβ8 结合激活 L-TGF-β1/GARP。传统观点认为成熟的 TGF-β 必须从 L-TGF-β1 中物理解离才能进行信号传导。然而，之前的研究发现，αvβ8 介导的 TGF-β 自分泌信号传导可以在不释放 TGF-β1 的情况下发生。
来自加州大学旧金山分校的程亦凡和Stephen Nishimura团队合作展示了经过基因工程改造以表达无法从 L-TGF-β1 中释放的 TGF-β1 的小鼠在没有 TGF-β1 缺乏症早期致命性组织炎症的情况下存活。结合冷冻电镜和基于细胞的分析，研究者揭示了一种动态的变构机制，其中 αvβ8 结合重新分配了 L-TGF-β1 的内在柔性，从而使 TGF-β1 暴露于其受体。这种动态变构解释了 TGF-β3 的潜伏/激活机制，并说明了 TGF-β3 为什么与 TGF-β1 功能不同，表明该机制广泛适用于其他灵活的细胞表面受体/配体系统。
2024/9/17
2. “Intracellular Ebola virus nucleocapsid assembly revealed by in situ cryo-electron tomography”
原位冷冻电镜断层扫描揭示细胞内埃博拉病毒核衣壳的组装过程
来自美国拉霍亚免疫学研究所的Erica Ollmann Saphire课题组利用原位冷冻电子断层扫描技术，对转染病毒蛋白并感染了埃博拉病毒模型的细胞进行观察，揭示了组装的中间产物，以及9埃分辨率的完整细胞内组装结构图。这一结构揭示了此前未解析出的NP与VP35复合形成的第三层，也是外层的结构。该外层NP的内在无序区域与C末端结构域共同维持了细胞内核衣壳束的恒定宽度，可能作为一种灵活的连接体与病毒体中的基质蛋白相结合。通过将细胞内核衣壳与先前病毒体内的核衣壳结构进行比较，发现核衣壳在病毒体内进一步垂直压缩。负责核衣壳组装的界面高度保守，因而为广泛有效的抗病毒药物提供了潜在靶点。
2024/9/19
3.“A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria”
线粒体钠梯度调控哺乳动物线粒体的膜电位
在这项研究中，来自西班牙马德里卡洛斯三世国家心血管研究中心的José Antonio Enríquez团队通过使用一系列线粒体和细胞核的基因模型，发现Na+梯度与H+梯度等同，并在耦合呼吸的哺乳动物线粒体中控制一半的ΔΨmt。这种平行关系由一种长久以来寻找的Na+特异性Na+/H+交换器（mNHE）的活性控制，研究者将其鉴定为复合物I（CI）的P模块。该mNHE功能的失调，即便不影响CI的经典酶活性或组装，也会在莱伯遗传性视神经病变（LHON）中发生，并对ΔΨmt和线粒体Ca2+稳态产生深远影响，从而解释了这种神经退行性疾病先前未知的分子发病机制。
2024.9.16~2024.9.22
子刊刊登文章
01
Cell Research
9.19
“α-Synuclein amyloid fibril directly binds to LC3B and suppresses SQSTM1/p62-mediated selective autophagy”
α-突触核蛋白淀粉样纤维直接结合LC3B并抑制SQSTM1/p62介导的选择性自噬
02
Molecular Cell
9.19
“Activation of automethylated PRC2 by dimerization on chromatin”
通过染色质上的二聚化激活自动甲基化的PRC2
03
Nature Structural & Molecular Biology
9.17
1） “Structural basis for translational control by the human 48S initiation complex”
人类48S起始复合体控制翻译的结构基础
9.19
2）“Catalytic and noncatalytic functions of DNA polymerase κ in translesion DNA synthesis”
DNA聚合酶κ在跨损伤DNA合成中的催化和非催化功能
9.20
3）“Cryo-EM structures of the Spo11 core complex bound to DNA”
Spo11核心复合物与DNA结合的冷冻电镜结构
04
Nature Communications
9.16
1）“Integrative residue-intuitive machine learning and MD Approach to Unveil Allosteric Site and Mechanism for β2AR”
基于整合残基直观的机器学习和分子动力学方法揭示β2AR的变构位点和机制
9.16
2） “Molecular architecture of the assembly of Bacillus spore coat protein GerQ revealed by cryo-EM”
通过冷冻电镜揭示芽孢杆菌孢子外壳蛋白GerQ的组装分子结构
9.16
3 )“Alphavirus nsP3 organizes into tubular scaffolds essential for infection and the cytoplasmic granule architecture”
甲病毒nsP3组装成对感染和细胞质颗粒结构至关重要的管状支架
9.16
4） “Neurotransmitter recognition by human vesicular monoamine transporter 2”
人类囊泡单胺转运蛋白2对神经递质的识别机制
9.18
5）“Structural basis of human 20S proteasome biogenesis”
人类20S蛋白酶体生成的结构基础
9.18
6） “SymProFold: Structural prediction of symmetrical biological assemblies”
SymProFold：对称生物组装体的结构预测
9.18
7)“Structural basis of CDNF interaction with the UPR regulator GRP78”
CDNF与UPR调控因子GRP78相互作用的结构基础
9.19
8） “PIP2 inhibits pore opening of the cyclic nucleotide-gated channel SthK”
PIP2抑制环核苷酸门控通道SthK的孔道开启
9.19
9）“Electron transfer in the respiratory chain at low salinity”
低盐条件下呼吸链中的电子传递
9.19
10) “Activation of parkin by a molecular glue”
通过分子粘合剂激活Parkin
05
Science Advances
9.20
1） “Structural insights into polyamine spermidine uptake by the ABC transporter PotD-PotABC”
ABC转运蛋白PotD-PotABC介导的多胺精胺摄取的结构见解
9.20
2）“Molecular basis of TMED9 oligomerization and entrapment of misfolded protein cargo in the early secretory pathway”
TMED9寡聚化和捕获错误折叠蛋白质货物在早期分泌途径中的分子基础
