科学派 | 生命科学这十年——于细微结构处见真章

2022/10/15

二十一世纪是生命科学的世纪，结构生物学是现代生命科学研究的前沿主流学科之一。结构生物学的发展使得人们能够在近原子分辨率下以最直观的方式认识和了解各种生命现象，其所揭示的分子结构也时常令人为生命之美而感到震撼。2001年，清华大学美术学院吴冠中教授便是从饶子和课题组解析的头孢菌素酰化酶结构中获得灵感，创作了大型雕塑《生之欲》，并为之题词。

吴冠中先生为《生之欲》雕像的题词

自发展结构生物学以来，清华大学及中国科学院生物物理研究所为代表的一批国内研究单位做出了非常出色的成绩。今天，就让我们一同走进清华大学结构生物学研究这十年。

提前布局 • 国际领先

早在上世纪八十年代末，隋森芳院士回国任教于清华大学生物系时，便种下了结构生物学的种子，彼时这还是一个冷门的学科，但隋森芳院士却始终相信自己所坚持的领域一定会发光。随后几年中，隋森芳院士课题组经过不断的发展，建立了蛋白质电镜三维重构技术平台。此后，隋森芳院士课题组逐步壮大，可以说是结构生物学在中国发展的缩影。

到1996年，饶子和院士从牛津大学回国入职清华大学生物系，建立了清华大学第一个现代结构生物学实验室，其理念和现代化的仪器设备在国际的结构生物学领域都处于领先地位。诺贝尔奖获得者罗伯特·哈伯参观后曾称赞，“这是全世界最好的结构生物学实验室”。在2003年SARS爆发期间，饶子和课题组首次解析了冠状病毒的主蛋白酶（3CLPro）的晶体结构，这也是第一个被解析出来的SARS病毒蛋白质,为抗SARS研究奠定了贵重的物质基础。

饶子和教授团队解析的SASR 3CLPro晶体结构

2007年，施一公院士归国着手建立了结构生物学中心，引进了一批如吴嘉炜教授、薛毅教授等优秀的青年科学家，利用X射线衍射、核磁共振、冷冻电镜等技术攻坚生物学难题。次年，吴嘉炜课题组利用X射线衍射技术解析出AMPK的激酶结构并于Nature杂志发表，这一研究为II型糖尿病的新药研发提供了有力的理论基础，也是清华大学生物系第一次在世界顶尖学术杂志Nature上发表文章，全部工作均在国内完成。薛毅课题组潜心耕耘近五年，开发了能够准确预测核酸双螺旋结构的化学位移的方法，这为核磁共振更精确解析结构提供了巨大的应用价值。

也是这一年，清华大学决定建设新型结构生物学实验平台，并购置了亚洲第一台Titan Krios冷冻电镜。这台冷冻电镜为平台的建设和依托平台的科研工作做出了重大贡献。“它在开展单颗粒分析、电子断层成像等三维结构的研究方面有着突出的优势，能够解析蛋白复合物的近原子分辨率结构以及亚细胞器甚至整个细胞的三维结构。”雷建林老师介绍。

随后几年中，随着直接电子探测相机的出现，冷冻电镜发展进入了快车道，生命科学学院谢道昕、杨茂君、高宁课题组和药学院肖百龙课题组多次在Nature杂志上独立或合作发表研究论文，包括报道D14感知植物分枝激素独脚金内酯的分子机制，首次报道迄今为止分辨率最高的线粒体呼吸链超级复合物—呼吸体的冷冻电镜三维结构，解析酵母细胞核内一系列核糖体60S亚基前体复合物的冷冻电镜结构，确定了近20种装配因子在核糖体上的结合位置及其原子结构，首次报道哺乳动物机械力敏感离子通道Piezo蛋白的高分辨率冷冻电镜结构等。2014年，颜宁课题组首次报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，解决了这一困扰学界五十余年的难题。施一公课题组经过7年的钻研，在2015年公布了裂殖酵母剪接体3.6埃的高分辨率结构，首次展示了剪接体催化中心近原子分辨率的结构。这一重大研究成果对RNA剪接机理的研究产生革命性影响。

中心“升级” • 快速发展

在2015年，结构生物学中心“升级”成为“北京市结构生物学高精尖创新中心”，是首批13个北京市高校高精尖创新中心之一。中心着眼于冷冻电子显微学新方法的开发以及应用结构生物学阐明生命本质规律两大方向进行布局，并在接下来的数年中做出了一系列具有国际影响力的成果。

2017年的诺贝尔化学奖颁发给了冷冻电镜技术领域的三位开创者，那时，从事冷冻电镜技术的王宏伟教授表示：“今天，如果你有机会问一个世界知名大学的校长：‘您的学校生命学科发展有哪些最需要的设备？’冷冻电镜很可能是位居首位的大型设备之一，当然前提是学校有足够的经费来支付昂贵的设备采购、安装与运行费用。与此形成鲜明对比的是，5年前，相当多的大学还在考虑是否应该在本校设立冷冻电镜这个研究领域；10年前，绝大多数的学校可能还不知道居然有一种电子显微镜要用‘冷冻’来做定语。”

2017年冷冻电镜获得诺贝尔奖

作为结构生物学研究的“利器”，冷冻电镜也在这一阶段得到持续发展。生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心王宏伟课题组在Structure杂志在线发表冷冻电镜方法学研究论文，首次提出并使用过焦成像技术获得高分辨蛋白质结构。近年来，王宏伟教授还将目光投向了石墨烯，于Journal of the American Chemical Society（JACS）发表了开发利用大单晶石墨烯作为新型生物冷冻电镜支撑膜的技术革新成果。雷建林教授与李雪明团队则先后开发了高通量自动化冷冻电镜单颗粒数据收集系统AutoEMation与新型单颗粒三维重构软件THUNDER，使得冷冻电镜相关数据解析的分辨率得到显著提高。“工欲善其事，必先利其器”，冷冻电镜技术的革新促进结构生物学成果的又一轮涌现。

2017年，李海涛课题组在Nature杂志发表文章，发现一种酰基化阅读器（reader）蛋白ENL是驱动急性白血病发生的关键因子，并首次证明ENL的YEATS阅读器结构域是一类重要的治疗急性白血病的药物靶标。2019年，由清华大学生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心柴继杰课题组、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民课题组和清华大学生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心王宏伟课题组合作，解析了抗病蛋白ZAR1多个状态复合物三维结构。同年，中国科学院植物研究所沈建仁、匡廷云课题组在国际上首次用X射线晶体学解析了硅藻捕光天线膜蛋白(FCP) 1.8埃的高分辨率结构，并进一步与清华大学生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心隋森芳课题组合作用冷冻电镜解析了硅藻光系统II和FCP超级复合物3.0埃的结构。“植物抗病小体的结构与功能研究”和“破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜”这两个项目均入选了2019年度中国生命科学十大进展。

近期，生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心陈柱成与李雪明课题组合作在Nature杂志在线发表题为“酿酒酵母NuA4乙酰转移酶复合物结合核小体的结构”（Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome）的研究论文，揭示了乙酰转移酶NuA4结合核小体以及组蛋白H4空间识别的机理，阐明了NuA4作为转录共激活因子发挥功能的结构基础。

部分科研成果

疫情当前 • 我们在行动

自新型冠状病毒疫情爆发以来，清华大学许多杰出的团队在抗击疫情期间作出了卓越贡献。其中包括2020年3月到6月，生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心李赛课题组利用冷冻电镜首次成功解析出了新冠病毒完整结构，成果发表于cell杂志。同时，2020年3月，我校张林琦课题组首次从新冠患者的血液样本中鉴定出高效新冠中和抗体P2C-1F11（后命名为BRII-196）。而BRII-196/BRII-198抗体联合药物研发也以18个月的前所未有之速度通过临床试验成功上市，并且该药物通过了对变异株感染者的治疗效果评估。

除此之外，生命科学学院、清华大学结构生物学高精尖创新中心王新泉课题组与医学院张林琦课题组合作首次解析出新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与受体ACE2复合物的高分辨率晶体结构，复刻出病毒攻击细胞的瞬间。2020年3月，习近平总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时，课题组向总书记汇报了这一重要成果。这为理解新冠病毒感染机制与加速开发抗病毒药物提供重大参考意义。