原核生物的抗噬菌体免疫系统利用TIR和cGAS样酶分别产生1′′-3′-糖苷环ADP-核糖（1′′-3′-gcADPR）以及环二核苷酸（CDN）和环三核苷酸（CTN）信号分子，从而限制噬菌体的复制。然而，噬菌体如何中和这些不同的共通免疫系统仍然不清楚。

来自北京化工大学的冯越和美国加利福尼亚大学的Joseph Bondy-Denomy课题组合作展示了Thoeris抗防御蛋白Tad14和Tad25通过同时隔离CBASS环状寡核苷酸，实现了抗环状寡核苷酸抗噬菌体信号系统（抗-CBASS）活性。除了与Thoeris信号1′′-3′-gcADPR和1′′-2′-gcADPR结合外，Tad1还以高亲和力结合多种CBASS CDN和CTN，抑制使用这些分子的CBASS系统，无论是在体内还是体外。六聚体Tad1具有六个独立的结合位点，可以与CDN或gcADPR结合，这些位点与CTN的两个高亲和力结合位点无关。Tad2形成一个四聚体，也能隔离多种CDN，此外还包括gcADPR分子，利用不同的结合位点同时结合这些信号。因此，Tad1和Tad2都是双重抑制剂，与抗-CBASS蛋白2（Acb2）一起，建立了噬菌体蛋白利用不同结合位点灵活隔离广泛环状核苷酸的新范式。

裂解性细胞死亡以细胞膜破裂（PMR）为终结，释放大分子内源物质以增强炎症反应。PMR由效应膜蛋白ninjurin-1（NINJ1）介导，NINJ1通过其亲水面聚合并破裂膜。NINJ1在稳态条件下如何被抑制以确保细胞存活仍然是一个谜。

来自美国基因泰克公司的Ishan Deshpande和Vishva M. Dixit团队描述了NINJ1抑制的分子机制。通过冷冻电镜技术，研究者解析了与新开发的纳米抗体Nb538结合的非活性状态小鼠NINJ1的结构。非活性NINJ1通过采用未折叠的三螺旋构象形成面对面的同源二聚体，与具有四螺旋和折叠的活性构象TM1相对。相应地，来自初级巨噬细胞的内源性NINJ1在稳态条件下以二聚体形式存在。非活性二聚体隔离了NINJ1的PMR诱导亲水面，并阻碍了相邻活化NINJ1分子中折叠TM1的结合位点。细胞中的突变实验表明，非活性面对面二聚体的不稳定性会导致NINJ1介导的细胞死亡，而面对面二聚体的稳定化则抑制NINJ1的活性。此外，破坏稳定性的突变会促进自发的TM1折叠形成，这是NINJ1活化的标志。总的来说，本研究数据表明，二聚体形式的NINJ1在转位上是自我抑制的，以防止无缘无故的PMR和细胞死亡。

AlphaFold蛋白质结构数据库（AFDB）包含超过2.14亿个由域组成的预测蛋白质结构，这些域是以多种结构和功能背景独立折叠的单位。识别这些域可以促进许多功能和进化分析，但由于数据量庞大，这一任务一直颇具挑战。

来自英国伦敦大学学院David T. Jones和Christine A. Orengo课题组合作利用深度学习方法检测和分类了AFDB中的每个域，生成了《域百科全书》。研究者检测到近3.65亿个域，比序列方法能够发现的数量多出超过1亿个，涵盖了超过100万个分类群。令人欣慰的是，77%的非冗余域与已知超家族相似，大大扩展了其域空间的表示。研究者发现了超过1万种超家族之间的新结构相互作用，以及成千上万种新的折叠类型，跨越了折叠空间的连续体。

基于抗体的HIV-1疫苗需要诱导强效的交叉反应HIV-1中和反应。

为了证明这一目标的可行性，来自美国国立卫生研究院Peter D. Kwong课题组结合了针对融合肽脆弱位点的疫苗接种和猕猴-人免疫缺陷病毒（SHIV）感染。在四只具有疫苗诱导中和反应的猕猴中，SHIV感染将血浆中和能力提高到45%–77%的广度（几何均值50%抑制稀释度[ID₅₀]约为100），在208菌株组上进行测试。通过抗体分离和冷冻电镜（cryo-EM）结构确定对这些反应进行分子解析，发现16个抗体谱系中有15个具有跨族中和活性，且均指向融合肽脆弱位点。在每只猕猴中，来自记忆B细胞的分离抗体重现了血浆中和反应，其中结合融合肽的抗体达到40%–60%的广度（50%抑制浓度[IC₅₀] < 50 μg/mL），并且总谱系浓度估计为50–200 μg/mL。纵向映射表明，这些反应在SHIV感染之前就已出现。综合来看，这些结果提供了活体分子示例，表明一到几个B细胞谱系能够提供强效的广泛中和血浆反应。 

宿主免疫中的遗传变异影响第一民族人群所经历的传染病不成比例的负担。多态性人类白细胞抗原（HLA）I类和杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）是自然杀伤细胞（NK细胞）的关键调节因子，后者在早期感染控制中发挥重要作用。这种变异如何影响不同人群的反应仍不清楚。

来自美国科罗拉多大学Paul J. Norman团队显示，HLA-A∗24:02通过正向自然选择成为大洋洲第一民族人群中抑制性KIR3DL1的主要配体。研究者确定了KIR3DL1∗114，这一等位基因谱系广泛存在且独特于大洋洲，是来自古人类的一个等位基因谱系。来自第一民族澳大利亚供体的KIR3DL1∗114+NK细胞通过与HLA-A∗24:02结合受到抑制。KIR3DL1∗114谱系的特征是在166位残基上具有苯丙氨酸。结构和结合研究表明，苯丙氨酸166与HLA-肽复合物形成多个独特接触，增加了亲和力和特异性。因此，评估免疫遗传变异及其对免疫功能的影响，对于理解基于人群的疾病关联至关重要。

自噬-溶酶体系统负责降解多种货物，并参与肿瘤进展。

来自德国法兰克福大学Ivan Dikic和Lina Herhaus团队合作展示了免疫相关GTP酶家族Q蛋白（IRGQ），一种迄今未被充分特征化的蛋白，在主要组织相容性复合物I类（MHC I类）分子的质量控制中发挥作用。IRGQ通过与GABARAPL2和LC3B的结合模式，将错误折叠的MHC I类分子导向溶酶体降解。在缺乏IRGQ的情况下，自由的MHC I重链不仅在细胞中积累，还被运输到细胞表面，从而促进免疫反应。患有肝细胞癌的小鼠和人类患者由于IRGQ水平降低，CD8+ T细胞对IRGQ敲除肿瘤细胞的反应性增强，因此生存率提高。因此，研究者揭示了IRGQ作为MHC I类质量控制的调节因子，介导肿瘤的免疫逃逸。

靶向蛋白降解（TPD）利用分子胶或蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）通过促进其与E3泛素连接酶的相互作用来消除致病蛋白。目前的TPD方法受限于依赖少量的常态活性E3泛素连接酶。

来自清华大学多学科生物医学研究所的黄牛和韩霆合作报告了(S)-ACE-OH，一种抗精神病药物acepromazine的代谢产物，作为一种分子胶诱导E3泛素连接酶TRIM21与核孔蛋白NUP98之间的相互作用，导致核孔蛋白的降解和核细胞质运输的破坏。将acepromazine功能化为PROTACs使得能够选择性降解多聚蛋白，例如生物分子冷凝物中的蛋白，同时保护单体蛋白。这种选择性与TRIM21激活所需的底物诱导聚集一致。由于异常的蛋白质聚集体会引起自身免疫、神经退行性疾病和癌症等疾病，本研究发现突显了基于TRIM21的多聚体选择性降解剂作为应对这些疾病直接原因的潜力。