近些年来，与肿瘤相关的染色体畸变信息在文献报道中呈指数级爆发式增长【1】。基因融合作为肿瘤的显著特征之一，主要由染色体的易位、插入、缺失以及翻转引起【2】。基因融合所导致的癌症在所有类型中占比近20%【3】。有的融合事件涉及相分离相关蛋白(PS)的编码基因和带有DNA结合结构域蛋白(DBD)的编码基因，这些融合基因编码的蛋白具有相分离能力，影响基因组三维结构，推动癌症的发展【4-7】。

近期，关注筛选能够调控相分离的小分子化合物的研究日益增多，已有的研究成果揭示了通过调控异常相分离可能对相应疾病起到治疗作用【8-10】。然而，这类研究仍处于较为初级的阶段，尚缺乏有效的手段监测相分离凝聚物的动态变化，高通量筛选过程也面临许多技术挑战，调控异常相分离的治疗策略具有广阔的研究空间和现实意义。

2023年7月3日，清华大学生命学院/北京生物结构前沿研究中心李丕龙课题组与北京大学基础医学院李婷婷课题组合作在NatureChemical Biology在线发表了题为"Dissolution of oncofusion transcription factor condensates for cancer therapy" 的研究论文。

该研究系统性地鉴定了大量与癌症相关且具有PS-DBD拓扑结构的融合蛋白，揭示了这些PS-DBD融合蛋白形成异常的相分离凝聚物并影响基因的表达。作者进一步分析了这些融合蛋白的相互关联性，并绘制了融合蛋白的网络图谱。在融合蛋白网络中，PS蛋白呈现显著的聚群效应并占据中枢位置，同时，在不同疾病样本中，不同的DBD蛋白被发现与同一PS蛋白产生融合并导致相似的疾病；不同的PS蛋白被发现能与同一种DBD蛋白产生融合导致相似的疾病。值得注意的是，并非所有的相分离事件都会导致明显的凝聚体形成。例如，由于染色质的结合，FUS-ERG和EWS-FLI1的相分离凝聚体可能会发生扭曲，引入DBD突变可以使得融合蛋白相分离液滴可视化，便于后续研究和筛选。

调控异常相分离可能是治疗相关疾病的潜在方法。为此研究人员开发了一种名为DropScan的高通量筛选方法。DropScan结合了长时程成像模式的高内涵系统和计算视觉，用于筛选能调节相分离凝聚体的化合物。此方法能动态有效且直接量化小分子对凝聚体的影响，并可用于高通量的化合物筛选。研究者利用DropScan成功地筛选到几种能够溶解FET-ETS融合蛋白凝聚体的候选化合物。特别是一款口服的CDK4/6抑制剂LY2835219以不依赖于CDK4/6抑制剂活性的方式有效地溶解了FET-ETS凝聚体，减少了凝聚体的数量，并成功逆转了靶基因的异常表达。

总体来说，这项研究揭示了异常相分离可能是PS-DBD融合相关癌症的的常见机制，通过小分子改变相分离行为可能是一种新的对抗相关癌症的手段。因此，PS-DBD融合蛋白可能代表了新的癌症药物靶标。DropScan为筛选针对由PS-DBD融合形成的生物分子凝聚体乃至其他异常相分离凝聚体的药物提供了新的策略。例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞痴呆症（FTD）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、共济失调（SCAs）、肌张力性萎缩症类型1（DM1）和类型2（DM2）等疾病已知与病理性沉积物有关。异常相分离为解释这些疾病的发病过程提供了新的方向，同时DropScan可以用来筛选能逆转这些凝聚体的药物。可以预见，一些调节异常相分离的化合物将为这些当前无法治疗的疾病带来真正的希望。

清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心李丕龙研究员和北京大学基础医学院李婷婷研究员为本文通讯作者；清华大学生命科学学院汪源博士、北京大学基础医学院余春雨博士（现杭州师范大学讲师）、清华大学生命科学学院裴高峰博士为本文共同第一作者，生命科学学院2020级博士生贾雯也参与了本项工作。