2021年12月2日，清华-Science系列大讲堂第四专题“表观遗传学结构与功能”迎来最后一讲：“核小体水平组蛋白及DNA修饰”。本期嘉宾为约翰·霍普金斯大学Cynthia Wolberger教授和美国Van Andel研究所首席科学家Peter Jones教授，两位嘉宾皆为美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士。清华大学医学院副院长、北京生物结构前沿研究中心李海涛教授主持了本次讲座。

报告中两位嘉宾分别以《组蛋白密码交叉会话的分子基础》（Molecular basis of histone code cross-talk）和《核小体环境中的DNA甲基化 》（ Methylation of DNA in a Nucleosomal Context）为题介绍了表观遗传学的最新研究进展。

Cynthia Wolberger教授

第一位嘉宾来自约翰·霍普金斯大学医学院的Cynthia Wolberger教授。组蛋白的翻译后修饰对于需要接触DNA的细胞生物学过程具有重要的调控作用，例如转录、复制、DNA损伤修复及重组等，这些修饰可以独立或协同地促进或抑制这些生理过程。核小体是由DNA和组蛋白形成的染色质基本结构单位，可以帮助细胞完成DNA的有序组装，组蛋白H2B的单泛素化是染色质转录活跃的标志，并在转录过程中起着非降解性（多泛素化则通常参与蛋白降解调控）的调控作用。本次讲座中，Wolberger教授详细介绍了H2B单泛素化激活组蛋白H3K79和H3K4甲基转移酶的机制，以及Dot1L和COMPASS的生化和结构研究。他们发现Dot1L会改变核小体的局部构象，使其与Dot1L酶更紧密地结合在一起，完成H3K79甲基化修饰。该项研究有望帮助科学家找到以此种连接为靶标的新治疗方案，尤其是在治疗儿童白血病方面，因为Dot1L的突变与儿童白血病密切相关。此外，在报告中，Wolberger教授还介绍了其团队在转化应用方面的最新研究成果，他们发现了一类新型H2B去泛素酶的抑制剂，通过干扰组蛋白去泛素化过程，消除异常调控的癌细胞，在抗癌药物研发中具有重要价值。

Peter Jones教授

在第二个报告中，美国Van Andel研究所的Peter Jones教授详细介绍了其团队关于核小体水平DNA甲基化的最新研究进展。DNA甲基化可以改变染色质结构、DNA稳定性及DNA与蛋白质等的相互作用，从而控制基因表达。DNA甲基化可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA，是一种重要的表观遗传机制。在染色质环境中，DNA的甲基化要比在溶液中复杂得多，核小体作为遗传物质的组成单位，包裹在其外围的DNA更加难以被甲基化，然而大多数核小体结合的从头DNA甲基转移酶处于非激活状态。从头DNA甲基化转移酶3A和3B催化的CpG甲基化对哺乳动物的发育和细胞分化至关重要，并且常常与癌症发生和衰老等过程密切相关。两种从头甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B以多种亚型差异表达，至少有10种DNMT3B的剪接变体，其中一些是不具有催化活性的。在胚胎干细胞中，DNMT3A与辅助蛋白DNMT3L形成复合物，实现从头DNA甲基化；而在体细胞中，DNMT3L不表达，此时DNMT3A和活力丧失的剪接变体DNMT3B3形成复合物来实现从头DNA甲基化。在报告中，Jones教授介绍到其团队研究了DNMT3A2和DNMT3B3在核小体底物上的三元复合物结构，Jones教授在报告中展示了该复合体的冷冻电镜结构不同寻常之处，并揭示从头DNA甲基化主要发生在Linker DNA上的结构基础。同时，他指出多数研究DNMT3A在胚胎发育中作用的研究都集中于同时去掉了其DNMT3A1和DNMT3A2。因此，他们对一只去掉了DNMT3A2的小鼠进行了实验，以确定此种亚型在胚胎发育中的作用。报告最后，Jones教授介绍到，CpG甲基化的基因组分布分析表明，DNMT3A2是增强子和CTCF基序完全甲基化所必需的，而DNMT3A2在发育和癌症中的作用的进一步研究目前正在进行中。

两位嘉宾干货满满的报告内容，吸引了众多观众在线上聆听，提问者络绎不绝，两位嘉宾皆对所提问题给予了详细的解答，令广大听众受益匪浅。