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清华大学王新泉课题组在中东呼吸综合征冠状病毒单克隆中和抗体研究中取得新进展

2019/07/11

2019年7月11日,清华大学生命科学学院、结构生物学高精尖创新中心王新泉课题组与中国疾病控制中心病毒病研究所谭文杰课题组合作,在《自然通讯》(Nature Communications)发表题为“中东呼吸综合征冠状病毒刺突蛋白N端结构域上抗体中和表位的结构解析”(Structural definition of a neutralization epitope on the N-terminal domain of MERS-CoV spike glycoprotein)的研究论文。通过研究一株中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)的新型中和抗体7D10的结构与功能,该论文首次详细报道了位于MERS-CoV刺突蛋白N端结构域(N-terminal Domain, NTD)上的抗体中和表位,并揭示了7D10独特的抗病毒机制。


MERS-CoV是2012年在中东地区首先发现的一种新型冠状病毒,与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)同属于β冠状病毒,能够引发严重的人类呼吸系统疾病。世界卫生组织最新统计表明MERS-CoV已造成全球27个国家2428例感染,致死率高达35%,是全球公共健康面临的严重威胁。针对MERS-CoV的高活性中和抗体研究是疫苗研发和抗病毒药物开发的重要基础,目前绝大多数报道的MERS-CoV中和抗体都是靶向病毒刺突蛋白的受体结合域(RBD),并阻断其与细胞受体二肽基肽酶4(DPP4)的结合。例如王新泉课题组与清华大学张林琦课题组前期报道的两株中和抗体MERS-4与MERS-27都是通过靶向RBD抑制MERS-CoV与受体DPP4的结合(发表在《科学转化医学》、《科学报告》和《细胞报告》)。考虑到RNA病毒基因组的快速变异特性,预计RBD区域的突变可能会使新产生的毒株逃脱已知的靶向RBD抗体的中和作用。


7D10与NTD结构以及7D10中和机制


此次研究首先鉴定了MERS-CoV单克隆中和抗体7D10,这株抗体结合刺突蛋白的NTD,能够高效中和MERS-CoV假病毒、活病毒对细胞的感染以及高滴度假病毒对小鼠模型的感染。对NTD与7D10复合物的晶体结构测定以及位点突变研究揭示了一个位于刺突蛋白NTD上的全新表位。进一步研究表明,7D10的中和作用不只依赖于对DPP4结合的抑制,而且在病毒细胞附着后起作用,抑制膜融合前到膜融合后刺突蛋白的构象变化。这些特性使7D10对含有不同自然突变的MERS-CoV毒株具有广泛的中和能力,并与不同靶向RBD的中和抗体表现出协同作用或加和作用,为抗体药物与疫苗研发,防止MERS-CoV感染提供了新的理论依据和思路。

该研究由清华大学生命学院王新泉课题组和中国疾病控制中心病毒病研究所谭文杰课题组共同完成,清华大学医学院张林琦课题组为本项研究也做出了重要贡献。清华大学生命科学学院博士生周海霞和中国疾病控制中心病毒病研究所陈迎珠为共同第一作者,王新泉教授与谭文杰研究员为本论文的共同通讯作者。该研究得到了科技部国家重点研发计划项目(2016YFD0500307和2016YFD0500301)、国家自然科学基金委、北京市结构生物学高精尖创新中心和北京市生物结构前沿研究中心的资助。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-019-10897-4

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