首页 > 新闻中心 > 结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.6 返回列表

结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.6

2022/04/18
2022.4.11~2022.4.17

CNS刊登文章


Nature
2022/04/13

Structural basis of tethered agonism of the adhesion GPCRs ADGRD1 and ADGRF1

黏附 G 蛋白偶联受体 (aGPCR) 对于多种生理过程至关重要,共包含33种受体可参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程,与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关。然而,该类受体的大部分成员都是配体未知和功能不明的孤儿受体,其结构和功能研究的匮乏严重制约了相关的药物研发进程。之前人们认为aGPCRs有一种内在的激活方式,该方式涉及受体 N 末端区域的结合的激动剂,但其分子机制仍然不是很清楚。

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组成功解析两种黏附类GPCR ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构,并开展了深入的功能相关性研究,首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制,为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。他们发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂,使受体激活。这个充当激动剂的部分是位于受体胞外结构域和跨膜结构域之间的一段多肽,被称为“stalk”。该区段通过与受体跨膜结构域作用,导致跨膜螺旋发生构象变化,从而激活受体,使其与G蛋白结合。这种受体自发激活方式从未在其它类型GPCR中被发现,充分体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。此外,ADGRF1 的细胞内区域包含一个特定的脂质结合位点,该位点被证明在功能上很重要,这是首次发现细胞膜的脂质成分LPC与GPCR结合并对受体功能发挥调控作用,极大地拓展了对于GPCR功能调控机制的认识


原 文 链 接


Nature
2022/04/13

Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs

粘附 G 蛋白偶联受体 (aGPCRs) 的特征在于存在参与细胞-细胞和细胞-细胞外基质相互作用的自体蛋白水解的细胞外区域。aGPCR自体蛋白水解诱导 (GAIN) 结构域将受体切割为NTF(N-terminal fragment)和CTF(C-terminal fragment)两个片段,受体CTF N端大约十几个氨基酸可以作为激动剂将受体激活并招募下游G蛋白,这部分序列称为Stachel序列或栓系激动剂(TA, Tethered agonist),以激活β亚基被称为7次跨膜(7TM)区域,其机制尚不清楚。

孙金鹏教授研究团队联合中国科学院上海药物所徐华强团队以及德国Rudolf Schönheimer研究所的Ines Liebscher团队,共同解析了感知机械力的粘附类受体GPR133、GPR114与下游蛋白Gs的复合物电镜结构,证明了受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体,阐明了受体对Stachel序列(tethered peptide)的识别与受体自激活的机制。对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白偶联机制有了深入了解,同时为Stachel序列外源短肽设计提供了依据。


原 文 链 接



Nature
2022/04/13

Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCRs ADGRG2 and ADGRG4

山东大学第二医院/基础医学院/高等医学研究院于晓团队联合孙金鹏团队,国家蛋白质中心孔亮亮课题组,以及西安交通大学张磊团队通力合作,共同解析了Stachel序列激活的两种粘附类GPCR(ADGRG2和ADGRG4)分别与G蛋白的复合物:ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的冷冻电镜结构。该研究阐明了粘附类GPCR依赖Stachel激活的通用作用机制,并创新性发展了粘附类GPCR的多肽激动剂和拮抗剂,为精准靶向粘附类GPCR配体的设计和开发奠定了基础。

研究团队发现,在自水解的情况下,这两种粘附类GPCR的Stachel序列都以U型与前面提到的“口袋”结合,并且改变“口袋”的形态:序列的5个疏水氨基酸呈现出类似手指的排布方式,分别与5个疏水口袋结合,并导致了TM6与TM7的弯折。因此提出了aGPCR激活的“finger”模型激活模式,并命名为手指模型。基于这个“手指”模型,研究团队通过对疏水氨基酸进行负电改造,可以在保持其与粘附类GPCR亲和力的同时,避免与下游G蛋白结合,从而打造出粘附类GPCR的拮抗剂。进一步的实验确认,该策略对于多种不同的粘附类GPCR均有效。综上,此工作对靶向aGPCR的配体药物研发有重要的作用。

原 文 链 接


Nature
2022/04/13

The tethered peptide activation mechanism of adhesion GPCRs

本篇文章也探究了粘附 G 蛋白偶联受体 (aGPCRs)激活机制。来自斯坦福大学医学院的Georgios Skiniotis研究组解析了aGPCR 家族的两个不同成员 GPR56(也称为 ADGRG1)和 latrophilin 3(LPHN3(也称为 ADGRL3))的冷冻电镜结构。处于被N 端片段结合状态的受体的低分辨率结构密度图表明,GAIN结构域灵活的摆到细胞外,使TA 多肽远离七次跨膜结构域。GPR56 和 LPHN3 在其激活态-G蛋白偶联状态下的高分辨率结构表明,在细胞外区域被释放后,TA 多肽与七次跨膜结构域核心结合,具有显着的相互作用。TA 的结合稳定了TM6与TM7中间的断裂,这有助于 aGPCR 偶联和异源三聚体G蛋白的激活。综上,本研究提出了一个通用的 aGPCR 激活模型。


原 文 链 接


Nature
2022/04/13

Structure of active human telomerase with telomere shelterin protein TPP1

人类端粒酶是一种RNA-蛋白质复合物,通过合成端粒重复片段 TTAGGG1来延伸线性染色体的 3' 端。它的活性对于大部分肿瘤细胞、生殖细胞和干细胞的长期增殖至关重要。端粒酶被招募到端粒上并被端粒保护蛋白TPP1激活以进行端粒的重复合成。人类端粒酶由两个动态而紧联的功能片组成,包括一个催化核心和一个H/ACA核蛋白片,其中前者包含TERT及与其结合的PK/t结构域、hTR上的保守区段4和5;后者对端粒酶的生物合成至关重要。

来自加州大学的Juli Feigon和Z. Hong Zhou课题组共同解析了端粒酶逆转录酶 (TERT) 和端粒酶 RNA (TER (也称为 hTR)) 的人类端粒酶催化核心的冷冻电镜结构,以及带有端粒保护蛋白TPP1 的端粒酶的冷冻电镜结构。TPP1 与 TERT 特有的端粒酶必需 N 端结构域 (TEN) 和 TERT 特有的端粒酶 RAP 基序 (TRAP) 形成结构化的界面,并且TEN-TRAP 的构象在 TPP1 结合时受到抑制,定义了端粒酶招募和激活的机制。这些结构进一步揭示了TERT 和 TER,包括 TEN 结构域和 TRAP在结构上与四膜虫端粒酶基本相同,为端粒酶激活的机制提供了独特的见解。许多导致端粒病的突变位于 TERT-TER 和 TEN-TRAP-TPP1 界面,突出了 TER-TERT 和 TPP1 相互作用对端粒酶活性、招募以及作为药物靶点的重要性。


原 文 链 接


Science
2022/04/14

Structure of the human inner kinetochore bound to a centromeric CENP-A nucleosome

着丝点是一个特殊的基因位点,它与有丝分裂纺锤体相互作用以促进染色体分离。人类和其他灵长类动物的着丝粒包含多个拷贝的保守的约 171 bp α-卫星重复序列,其中包含组蛋白 H3 突变体CENP-A。着丝点组装到专门的着丝粒 CENP-A 核小体 (CENP-ANuc) 上,以介导染色体和有丝分裂纺锤体之间的附着。如何在分子水平上实现这一功能尚不清楚。

来自MRC 的David Barford课题组解析了与重组到α-卫星 DNA 上的 CENP-ANuc 结合的人类内部着丝点 CCAN(Constitutive Centromere Associated Network)复合物的冷冻电镜结构。CCAN 与 CENP-ANuc 在边缘互作,而 α-卫星重复序列的接头 DNA 片段从核小体的完全包裹端出现,穿过紧紧抓住 DNA 的中央 CENP-LN 通道。CENP-TWSX 组蛋白折叠模块进一步增强了 DNA 结合,并以一种经典核小体的方式部分包裹了接头 DNA。研究发现了一种机制有关CCAN 对接头 DNA 的捕获,通过该机制,着丝点可以承受有丝分裂纺锤体施加的推力和拉力。


原 文 链 接



Cell

本 周 无



2022.4.11~2022.4.17

子刊刊登文章



Nature Structural & Molecular Biology

14 Apr 2022 

“CENP-N promotes the compaction of centromeric chromatin”



Nature Communications


11 Apr 2022

 ● 

“Insights into the inhibition of type I-F CRISPR-Cas system by a multifunctional anti-CRISPR protein AcrIF24”


12 Apr 2022

 ●

“The crystal structure of iC3b-CR3 αI reveals a modular recognition of the main opsonin iC3b by the CR3 integrin receptor”


13 Apr 2022

 ●

“Structural basis for the assembly and quinone transport mechanisms of the dimeric photosynthetic RC–LH1 supercomplex”




 Science Advances

15 Apr 2022

“Structure of the ciliogenesis-associated CPLANE complex”




Cell Research

本周无



Molecular Cell
本周无