2022.4.04~2022.4.10

Nature

 06 April 2022 online

“Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain”

干扰素基因刺激因子 (STING) 是一种针对 DNA 病毒或细菌的先天免疫中的衔接蛋白。STING是一种跨膜二聚体蛋白，位于内质网或高尔基体中。STING通过其细胞质配体结合域与环状二核苷酸结合而被激活，环状二核苷酸由DNA传感器环状GMP-AMP（cGAMP）合成酶或入侵的细菌产生。环状二核苷酸诱导STING配体结合域发生构象变化，从而导致STING的高阶寡聚化，这对触发下游信号途径至关重要。STING是天然免疫中的明星分子，被认为是天然免疫新核心，免疫治疗新靶点。目前，STING作为免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗的靶点，临床研究都是围绕cGAMP类和抑制剂联合使用。然而，cGAMP诱导的STING寡聚体往往在溶液中解离，并没有高分辨率的结构，这限制了人们对激活机制的理解。

来自德克萨斯大学西南医学中心的白晓辰研究组和张学武研究组联合报道了一种STING激动剂C53和STING以及cGAMP的三元复合物冷冻电镜结构，首次发现了一个新的位于STING二聚体之间的跨膜区的配体结合位点(STING-TMD)。C53与STING跨膜结构域中的一个隐性口袋结合，位于STING二聚体的两个亚单位之间。这种结合引发了二聚体中跨膜螺旋的外移，并诱发了这些螺旋之间的二聚体相互作用，从而促成了高阶寡聚体的形成。功能分析表明，cGAMP和C53一起诱导STING的激活比任何一个配体单独激活都要强。综上，此研究为STING作为药物靶点的自身免疫相关疾病，肿瘤的治疗以及抗病毒治疗提供了一个全新的途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04559-7

06 April  2022 online

“Structure deformation and curvature sensing of PIEZO1 in lipid membranes”

PIEZO蛋白是一类介导人体机械力感知的分子受体，因为发现PIEZO并证明其触觉受体的功能，Armed Patapition与David Julius教授(温度受体发现者)分享了2021年诺贝尔生理学或医学奖。那么PIEZO蛋白又是如何将物理机械刺激转化成生物电信号的呢？清华大学肖百龙与李雪明团队合作首次解析了机械力受体PIEZO1在脂膜环境中的受力形变过程，定量了其皮牛尺度的机械敏感性，建立了其曲率感知理论学说，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一问题。

研究者首次建立了膜上受力结构解析体系，该策略的核心是通过蛋白与脂质体之间的曲率差异（curvature mismatch）来引入膜张力，这对PIEZO蛋白尤为适用，因为PIEZO的114个跨膜结构域形成的跨膜区并不在一个平面上，而是形成纳米碗状的凹陷结构，研究者们最终得到PIEZO1在膜上契合状态（10 nm曲率半径）和受力展平的两种结构，分别命名为弯曲（Curved）和平展（Flattened）构象，佐证了PIEZO1蛋白具备可逆形变和感知脂膜曲率变化的特殊能力。通过比较PIEZO1在脂膜上弯曲和平展的两种结构，研究者们对PIEZO1感受膜张力后的动态构象变化、形变参数进行了定量分析，并定量了PIEZO1的皮牛尺度的机械敏感性，进而建立了其曲率感知理论学说。本研究提供了对 PIEZO1 显着的可变形性和结构重排如何在脂质膜中实现精细的机械敏感性的独特的基于曲率的门控的基本理解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8

06 April 2022 online

“Structural basis of lipopolysaccharide maturation by the O-antigen ligase”

革兰氏阴性菌的外膜有一个主要由脂多糖组成的外部小叶，它提供了选择性渗透屏障，特别是针对抗菌剂。脂多糖生物合成的最后一个关键步骤是向脂质 A 核心寡糖中添加物种依赖性O 抗原，由 O 抗原连接酶 WaaL催化。来自哥伦比亚大学欧文医学中心的Filippo Mancia课题组解析了来自 Cupriavidus metallidurans 的WaaL的结构，拿到了 apo状态以及与其脂质载体十一碳二烯焦磷酸盐的复合物的冷冻电镜结构。这些结构表明，WaaL 包含12 个跨膜螺旋和一个主要为 α-螺旋的周质区域，该区域包含许多催化所需的保守残基。研究者观察到 GT-C 糖基转移酶家族中的一个保守折叠，并假设它们具有将基于十一烯基的载体往返于活性位点的共同机制。这些结构与遗传、生化、生物信息学和分子动力学模拟实验相结合，提供了配体如何排列的分子细节，由此研究者提出了一个催化的机械模型。综上，本篇工作为了解糖基转移酶 GT-C 超家族成员中的脂多糖成熟过程提供了结构基础。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04555-x

二．子刊刊登文章