2022.3.28~2022.4.03
CNS刊登文章
Nature
2022/03/28
(1)Age-dependent formation of TMEM106B amyloid filaments in human brains
(2)Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43
额颞叶变性 (FTLD) 是仅次于阿尔茨海默病和帕金森病的第三大常见神经退行性疾病。FTLD 通常出现在 45-64 岁的人群中，表现为行为改变或语言技能逐渐下降。亚型 FTLD-TDP 的特征是某些临床症状以及TAR DNA结合蛋白 (TDP-43) 免疫反应检测到的病理性神经核内包涵体。最近研究者通过解析出的冷冻电镜结构证明FTLD-TDP 是一种与淀粉样蛋白相关的疾病，并且发现 FTLD-TDP 中的淀粉样蛋白与溶酶体 II 型跨膜蛋白 106B（TMEM106B）相关，而不是 TDP-43。
来自剑桥大学的Sjors H. W. Scheres课题组以及加州大学洛杉矶分校的David S. Eisenberg课题组同时在Nature上发表了关于TMEM106B的结构研究。Scheres课题组解析了来自 22 名具有丰富淀粉样蛋白沉积的病人的多个脑区的 TMEM106B 纤维丝的冷冻电镜结构，包括散发性和遗传性 tau蛋白病、Aβ-淀粉样蛋白病、突触核蛋白病和 TDP-43 蛋白病，以及来自3名没有或仅有少量淀粉样蛋白沉积物的正常人的额皮质的TMEM106B 纤维丝。发现三个 TMEM106B 折叠，折叠与疾病之间没有明确的关系。但TMEM106B 细丝与 29 kDa 肌氨酰不溶片段和球状细胞质内含物的存在相关。TMEM106B 细丝在较年长而不是较年轻的正常人大脑中的发现表明它们以年龄依赖性方式形成。Eisenberg组从4名患者的大脑中提取了淀粉样蛋白原纤维，代表了五个 FTLD-TDP 亚类中的四个，并通过冷冻电镜确定了它们的近原子分辨率结构。所有淀粉样蛋白原纤维均由跨膜蛋白 106B (TMEM106B) 的C末端的135个残基组成。该研究为更好的理解FTLD-TDP疾病的发病机制提供了重要参考。
原 文 链 接
(1)https://www.nature.com/articles/s41586-022-04650-z
(2)https://www.nature.com/articles/s41586-022-04670-9
Nature
2022/03/30
Plant phytochrome B is an asymmetric dimer with unique signalling potential
植物对光能的吸收是光合作用及生长发育的基础，植物已进化出多种光受体感知环境中光强和光质的变化，其中PhyB（phytochrome B）被证明对光照、温度、激素、气孔开闭和植物发育等多个过程具有一定的调节作用。这些光感受器（phy）在非激活态Pr 和激活态Pfr构象异构体之间可逆地相互转换。尽管进行了广泛的生化研究，但由于缺乏相关的3D模型，对植物 Phy 信号传导的机制仍没有获得充分的理解。来自圣路易斯华盛顿大学的Richard D. Vierstra课题组解析了处于 Pr 状态的3.3 Å的拟南芥PhyB的冷冻电镜结构，该结构揭示了一个拓扑复杂的二聚体结构，该结构与其原核近缘生物大不相同。与预期的平行结构不同，C端组氨酸激酶相关结构域 (HKRD) 头对头相连，而 N 端光感应区域则首尾相连形成平行四边形平台，类似二倍对称。这种连接方式加速了从 Pfr 热逆转回 Pr。HKRDs 和平台之间的不平衡接触造成了 PhyB严重的不对称性，这可能会给原体注入不同的信号电位。研究者推测这种独特的结构动态平衡为植物 Phy 光感受器及其信号分子之间的相互作用创造了广泛的光敏感界面。这些发现可能对农业和"绿色"生物工程实践产生影响。
原 文 链 接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04529-z
Nature
2022/03/30
Differential assembly diversifies GABAA receptor structures and signalling
A 型 γ-氨基丁酸受体 (GABAARs) 是五聚体配体门控氯离子通道，可介导神经回路中的快速抑制信号传导，并且可以通过包括全身麻醉剂和苯二氮平类药物在内的基本药物进行调节。人类GABAAR 亚基由 19 个旁系同源基因编码，理论上可以产生 495,235 种受体类型。然而，控制五聚体形成的原则，亚基组中可能出现的受体的排列格局以及这对 GABA能信号传导的影响仍然很大程度上是未知的。来自英国剑桥MRC的A. Radu Aricescu课题组使用冷冻电镜解析了由 α4、β3 和 δ 亚基组装的突触外GABAARs的结构，以及它们的互作蛋白包含的是γ2 而不是 δ 亚基。在每种情况下，研究者都确定了两种具有不同化学计量和排列的受体亚型，这四种受体亚型都不同于先前观察到的含有 α1 的突触受体。这反过来又通过在亚基界面产生或消除配体结合位点来影响受体对生理和合成调节因子的反应。研究表明，选定的 GABAAR 排列可以充当重合检测器，同时响应两种神经递质：GABA 和组胺。使用组装模拟和单细胞 RNA 测序数据，研究者计算了重组系统和体内受体多样性的上限，他们认为差异组装是调节 GABAAR 生理学和药理学的普遍机制。
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04517-3
Nature
2022/03/30
Structure, substrate recognition and initiation of hyaluronan synthase
透明质酸是一种酸性杂多糖，包含交替的 N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸糖，在脊椎动物细胞外基质中普遍表达。这种高分子量聚合物可以调节健康和疾病中的基本生理过程，包括细胞分化、组织稳态和血管生成。透明质酸由一种膜嵌入的进行性糖基转移酶，透明质酸合酶(HAS)合成，该酶催化了尿苷二磷酸激活的前体透明质酸的合成和膜转位。美国弗吉尼亚大学医学院Jochen Zimmer研究组揭示了透明质酸合酶的结构、底物识别和起始机制。他们解析了在底物结合和聚合物合成起始过程中，处于不同状态的病毒HAS同源物的五种冷冻电镜结构。结合生化分析和分子动力学模拟，研究数据揭示了 HAS 如何选择其底物，水解第一个底物以引发合成反应，透明质酸传导跨膜通道开启，确保交替底物聚合并在其跨膜孔道内协调透明质酸合成。研究人员提出了一种细胞外酸性杂多糖形成的详细模型，提供了对于人体中最丰富和必需糖胺聚糖生物合成的见解。
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04534-2
Science
2022/03/ 31
Structures of Tetrahymena’s respiratory chain reveal the diversity of eukaryotic core metabolism
呼吸是生物能量转换的核心过程，其最后一步是由线粒体内膜中的多亚基复合物链完成的。为了探究真核生物呼吸的功能和结构多样性，来自加州大学戴维斯分校的JAMES A. LETTS课题组解析了有关于纤毛虫嗜热四膜虫 (Tt) 的一系列呼吸链复合物的冷冻电镜结构，包括Tt 复合物 I (CI) 和 Tt-CIII2 (Tt-SC I+III2) 之间的超复合物的结构以及 Tt-CIV2 的结构。Tt-SC I+III2 (~2.3 MDa) 是具有结构和功能对称性破裂的弯曲组件。Tt-CIV2 是一个 ~2.7 MDa 二聚体，每个单体有超过 52 个亚基，包括线粒体载体和 TIM83-TIM133 样结构域。本篇文章对嗜热菌呼吸链的结构和功能研究揭示了真核生物呼吸关键成分的差异，扩大了对核心代谢的理解。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn7747
Cell
本 周 无
2022.3.28~2022.4.03
子刊刊登文章
Molecular Cell
29 Mar 2022
● “Kinase domain autophosphorylation rewires the activity and substrate specificity of CK1 enzymes”
29 Mar 2022
● “Structural basis of activation of the tumor suppressor protein neurofibromin”
31 Mar 2022
● “Structure of the type V-C CRISPR-Cas effector enzyme”
Nature Structural & Molecular Biology
28 Mar 2022
● “Structural basis of an endocytic checkpoint that primes the AP2 clathrin adaptor for cargo internalization”
31 Mar 2022
● “Synergistic activation of the insulin receptor via two distinct sites”
Nature Communications
28 Mar 2022
●“Structural basis of R-loop recognition by the S9.6 monoclonal antibody”
29 Mar 2022
● “Crystal structure and cellular functions of uPAR dimer”
30 Mar 2022
●“Structure of a tetrameric photosystem I from a glaucophyte alga Cyanophora paradoxa”
31 Mar 2022
● “Assembly mechanism of the pleomorphic immature poxvirus scaffold”
01 Apr 2022
●“Structural basis for different types of hetero-tetrameric light-harvesting complexes in a diatom PSII-FCPII supercomplex”
01 Apr 2022
● “Temporal and spatial characterisation of protein liquid-liquid phase separation using NMR spectroscopy”
01 Apr 2022
●“AF2Complex predicts direct physical interactions in multimeric proteins with deep learning”
03 Apr 2022
●“Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42 and neuroprotection by humanin”
Cell Research
本周无
