首页 > 新闻中心 > 结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.2 返回列表

结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.2

2022/03/21

一.CNS刊登文章


1.  Nature


1)16 March 2022 online, “Activation mechanism of the class D fungal GPCR dimer Ste2

GPCRs分为六类(A-F), D类GPCR仅在真菌中发现并调节真菌的存活和繁殖,所以对D类GPCR的研究对真菌疾病具有巨大的影响。与哺乳动物GPCR相比,真菌 D1类G蛋白偶联受体 (GPCR) Ste2 具有不同的跨膜螺旋排列,以及与异源三聚体G蛋白Gpa1-Ste2-Ste18的不同偶联模式。此外,Ste2缺乏与A类GPCRs的激活相关的DRY、PIF和 NPXXY等保守序列。这表明Ste2的激活机制也可能不同。了解 Ste2的激活方法,可以辅助真菌特异性药物设计与开发。



剑桥MRC的Chris Tate课题组通过冷冻电镜解析了四个新的酿酒酵母Ste2 结构:一种无配体状态(3.1Å),一种拮抗剂结合状态(2.7Å)和两种激动剂结合中间状态(3.5Å)。Tate使用这些结构,与贝克曼研究所的 Nagarajan Vaidehi实验室合作,进行了分子动力学模拟,揭示了不同状态之间不同的变构通讯途径。他们的研究强调Ste2 具有不同于所有先前确定的单体 GPCR 的结构和激活机制。研究发现在非活性状态下,胞质末端的跨膜螺旋 H7是非结构化的,并在H1-H6 螺旋之间堆积,从而阻断了G蛋白偶联位点。激动剂结合导致H6和H7的摆动以促进G蛋白偶联。该研究为更好的理解Ste2 内的变构通讯如何影响其激活提供了有趣的新的视角,同时也加深了对在人类中其他跨膜结构域介导的GPCR二聚体的变构通讯的理解。



原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04498-3




2)16 March 2022 online, “A kinase-cGAS cascade to synthesize a therapeutic STING activator

以阶段反应的高效率和原子经济性方式引入分子复杂性仍然是现代合成化学的一个重要目标。人工生物合成途径能够通过使用酶来同时进行多个合成步骤或者使用烩法合成来实现这一目标。离体进行生物合成有效避免了细胞代谢的干扰,并通过使用非天然辅助因子和合成试剂重新设计关键的生物合成途径,进一步扩大了其适用性。来自默克公司的研究者们在这篇文章中描述了 MK-1454 的酶级联反应的发现和构建,并解析了与 MK-1454结合的STING配体结合域的 X-ray晶体结构,结构表明 MK-1454 诱导了一个闭合的处在激活态的结构。MK-1454 是一种高效的干扰素基因刺激因子 (STING) 的激活剂,在研究中作为免疫肿瘤治疗剂。MK-1454由两个非天然核苷酸单硫代磷酸酯以非对映选择性的方式在烩法合成级联反应中组装,其中两个硫代三磷酸核苷酸在生物催化下同时产生,然后由工程化动物环鸟苷-腺苷合酶 (cGAS) 催化偶联和环化。为了合成硫代三磷酸盐,研究者对三种激酶进行了工程改造,以开发一种非天然辅助因子回收系统,其中一种硫代三磷酸盐在其自身合成中充当辅助因子。这项研究证明了目前使用生物合成方法发现和制造复杂的非天然分子的巨大潜能。



原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04422-9





2.  Cell


15 March 2022 online,“Cryo-EM structures reveal multiple stages of bacterial outer membrane protein folding

整合膜蛋白的插入和折叠需要在中间步骤中精确控制疏水和亲水界面,以形成一个拓扑正确和具有功能性的结构。定位于革兰氏阴性细菌外膜 (OM)的蛋白质的生物发生特别神秘,它们可以在没有任何已知外部能源的情况下迅速插到膜上。由于未知原因,几乎所有细菌外膜蛋白 (OMP) 都通过独特的“β桶”组装机制(BAM)组装好结构跨膜。尽管它们的大小差异很大,但跨膜β桶通常符合常见的结构规则。研究者在1990 年解析了第一个跨膜 β 桶结构,但在没有任何已知外部能源的情况下,关于它们如何被识别、折叠和释放到细菌 OM 中仍然知之甚少。鉴于其在革兰氏阴性菌外膜的生物发生中的重要作用,BAM 是抗生素发现和开发的一个十分重要的靶点。



美国国立卫生研究院的Harris Bernstein和Jenny Hinshaw课题组通过冷冻电镜解析了一个3.6 Å BAM- MBP-76EspP OM天然纳米圆盘结构,为了更忠实地重建OM环境,研究者使用了一种不含去垢剂的苯乙烯-马来酸 (SMA) 系统,以直接从膜上溶解和分离复合物,从而实现了对一个模型 β 桶蛋白 (EspP) 的折叠动力学的可视化。研究发现 BAM 与EspP 的高度保守的“β信号”基序结合,以在折叠过程中正确定位到OM 中的 β 链。此外还发现,EspP 的折叠是通过“混合桶”中间体进行的,其中膜整合的β片层被连接到重要的BAM亚单位BamA上。这些结构显示了EspP中间产物周围的膜出现了前所未有的偏转,并表明β片层逐渐向BamA折叠,形成一个β桶。随着体内实验在改变OM张力的同时跟踪β桶的折叠情况,发现 BAM利用OM的弹性来加速β桶的折叠。



原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00196-9



3. Science





二.子刊刊登文章


1. Cell Research


2. Molecular Cell


3. Nature Structural & Molecular Biology

1)3.17 online “Structural mechanism of muscle nicotinic receptor desensitization and block by curare

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41594-022-00737-3


4. Nature Communications

1)3.14 online “Structure-based design of prefusion-stabilized human metapneumovirus fusion proteins

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28931-3


2)3.14 online “Quantifying and comparing radiation damage in the Protein Data Bank

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28934-0


3)3.15 online “Intrinsically disordered intracellular domains control key features of the mechanically-gated ion channel PIEZO2

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28974-6


4)3.15 online “Molecular basis for allosteric agonism and G protein subtype selectivity of galanin receptors

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29072-3


5)3.16 online “Structural Insight into the MCM double hexamer activation by Dbf4-Cdc7 kinase

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29070-5


6)3.17 online “Structural basis for activation and gating of IP3 receptors

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29073-2


7)3.17 online “Structure-guided unlocking of NaX reveals a non-selective tetrodotoxin-sensitive cation channel

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28984-4


8)3.18 online “Structures of a deltacoronavirus spike protein bound to porcine and human receptors

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-29062-5



5. Science Advances

1)3.16 online “Assembly mechanism of early Hsp90-Cdc37-kinase complexes

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm9294


2) 3.18 online “Structure of the Shaker Kv channel and mechanism of slow C-type inactivation

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm7814